фМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    К=В/A; E=(B-A)/B*100% , где

А - доля заболевших среди лиц, получавших йодантипирин по той или иной схеме; В - доля заболевших среди лиц, не получавших йодантипирин.
Кроме того, оценивали тяжесть клинического течения инфекционного процесса у заболевших, частоту и тяжесть .побочных реакций при приеме йодантипирина, функциональное состояние печени, а также изменения иммунного статуса, в том числе динамику уровня альфа-интерферона в сыворотке крови.
Биохимические показатели, характеризующие функцио-нальное состояние печени (активность аланиновой - АлЛТ и аспарагиновой - АсАТ аминотрансфераз, щелочной фосфатазы - ЩФ), исследовали в двух группах по 20 человек,  принимавших йодантипирин по I и II схемам, до начала приема препарата (1 точка), через 2 (2 точка) и 4 недели (3 точка) после начала курса профилактического введения йодантипирина. АсАТ и АлАТ определяли по методу Ройтмана и Френкеля [б], ЩФ - по методу Боданского [4]. Ход исследования предполагал обычный физиологический ритм жиз-ни людей в обеих группах.
Иммунологическое обследование также проводили в группах по 20 человек в динамике: трижды с интервалом в 14 дней до и в процессе приема йодантипирина.
Характеристику иммунного статуса осуществляли с  помощью комплекса методов, позволяющего оценить как клеточные, так и гуморальные звенья иммунной системы.
1. Общепринятыми гематологическими методами  определяли общее содержание лейкоцитов, а также относительное и абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови.
2. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови изучали на клетках, выделенных на градиенте плотности фи-колл-верографин в цитотоксическом тесте [2]  с использованием моноклональных антител к дифференци-ровочным антигенам лимфоцитов фирмы "Сорбент" (Москва,  Институт иммунологии МЗ РФ). Исследовали следующие субпопуляции иммунокомпетентных клеток: CD2+ (Т- и NK-клетки), CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD8+ (Т-киллеры/ супрессоры), CD16+ (натуральные киллеры), CD72+ (В-клетки), HLA-DR+ (В-клетки, моноциты, активированные Т-клетки).
3. Фагоцитарная активность нейтрофилов периферичес-кой крови оценивалась по их способности поглощать инертные частицы меламинформальдегидного латекса [2] с определением фагоцитарного числа (ФЧ) и фагоцитарного индекса (ФИ).
4. В сыворотке крови методом радиальной иммуно-диффузии по Манчини [2] исследовали уровень основных классов иммуноглобулинов (Iglvl, IgG, IgA) и цирку-лирующих иммунных комплексов (ЦИК) полиэтиленгликолевым методом [5].
5. Количественное определение альфа-интерферона в сыворотке крови проводили твердофазным иммуноферментным методом с использованием наборов реагентов ProConIF2 plus производства ТОО "Протеиновый контур" (г. Санкт-Петербург).
Активность интерферона изучали на монослойной культуре перевиваемых клеток L-41 (клон клеток лимфоидной опухоли человека J-96), чувствительных к интерферону альфа-типа; в качестве индикатора использовали вирус везикулярного стоматита в дозе 100 ТЦД 50/0,1 мл; за титр интерферона принимали разведение исследуемой сыворотки, при котором в 50% случаев клеточная культура оказалась полностью  защищенной от цитопатического действия вируса.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ВЛИЯНИЙ ЙОДАНТИПИРИНА НА ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬГРИППОМ И ДРУГИМИ ОРВИ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

Защитное действие йодантипирина оценивали по величине заболеваемости гриппом и другими ОРВИ в основных и контрольных группах (таблица 1).
Из лиц основной группы работников предприятия "Госстандарта и метрология" (61 человек), принимавших препарат по I схеме (по 200 мг х 2 раза в неделю в течение всего эпид. сезона), заболевание легкой степени тяжести перенесло 4 человека (6,5%), получивших полный курс йодантипирина; средней - 1 человек (1,6%), у которого заболевание возникло после приема препарата в  течение 2 недель; тяжелой формой - 1 человек (1,6%) заболевший после приема полного курса йодантипирина.
В контрольной группе из этого предприятия (36 человек, не принимавших йодантипирин) заболевание' легкой степени тяжести перенесло 5 человек (13,9%), средней - 3 человека (8,3%), тяжелой - 4 человека (11,1%).
В основной  группе работников АООТ "Томскмебель" (172 человека), принимавших препарат по II схеме (по 100 мг х 7 раз в неделю с последующим трехдневным перерывом и повторением семидневного курса), заболевание легкой степени тяжести перенесло 7 человек (4,1%), средней - 1 человек (0,6%), тяжелой формой инфекции не заболел никто.
В контрольной группе из этого предприятия (172  человека, не принимавших йодантипирин) заболевание легкой степени тяжести перенесло 55 человек (32,0%), средней - 16 человек (9,3%), тяжелой - 2 человека (1,2%).
Таким образом, заболеваемость в группе людей, принимавших йодантипирин по I схеме, составила 9,8% (6 человек), а в контрольной - 33,3% (12 человек), т.е.  индекс эффективности при приеме йодантипирина по I схеме равнялся 3,4 (другими словами, данная схема приема йодантипирина позволила снизить заболеваемость гриппом и другими ОРВИ в 3,4 раза.). Показатель защищенности в данном случае составил 70,6%.
Заболеваемость гриппом и ОРВИ в группе лиц,  принимавших препарат по II схеме, составила 4,6% (8 человек), а в контрольной - 42,4% (73 человека), т.е. прием йодантипирина по 11 схеме позволил снизить  заболеваемость в 9,2 раза (индекс эффективности этой схемы - 9,2; показатель защищенности - 89,1%).
Клинические проявления заболевания у людей,  принимавших йодантипирин, характеризовались слабыми катаральными явлениями, кратковременной субфебрильной  температурой, отсутствием интоксикации; за медицинской помощью заболевшие не обращались. В контрольных группах  (препарат не принимался) у заболевших чаще наблюдалась лихорадка выше 38ºС (длительность - 3 дня), выраженные интоксикация и катарапьные явления. Таким образом, клиническое течение инфекционного процесса у лиц, не принимавших йодантипирин, отличается большей тяжестью и длительностью проявлений патологических симптомов

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЙОДАНТИПИРИНА

Из 61 работника учреждения "Стандартизация и метрология", принимавших йодантипирин по I схеме, 2 (3,3%) отметили боли в желудке, 1 (1,6%) - боли в правом подреберье, 1 (1,6%) - першение в горле, 1 (1,6%) - недомогание; т.е. всего побочный эффект от приема препарата наблюдался у 5 человек (8,2%).
Из 172 работников АООТ "Томскмебель", принимавших йодантипирин по II схеме, в течение 1-2 дней трое (1,7%)  отмечали головные боли, один (0,6%) - тошноту, один (0,6%) - жидкий стул; т.е. всего в этом случае побочный эффект от приема препарата наблюдался у 5 человек (2,9%).
Таким образом, прием йодантипирина по II схеме (по 100 мг х 7 раз в неделю с повторением курса через 3 дня) вызывал побочные реакции в 2,8 раза реже, чем его применение по I схеме (по 200 мг х 2 раза в неделю).

ВЛИЯНИЕ ЙОДАНТИПИРИНА НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ
ПЕЧЕНИ

Повышенное исходное содержание ДлДТ (1,03 ммоль/л)  было выявлено у одного человека, эти данные были исключены при подсчете средних значений. Остальные исходные показатели  содержания трансаминаз  и  щелочной  фосфатазы  в обеих основных группах (лица, принимавшие йодантипирин по двум различным схемам) находились в пределах  физиологической нормы (для АсДТ: 0,1-0,45 ммоль/л; для АлАТ: 0,1-0,68 ммоль/л, для ЩФ: 1-4 ед.).
Динамика изменения биохимических показателей в  процессе приема йодантипирина представлена в таблице 2.  Как видно из этой таблицы, прием йодантипирина по обеим схемам не приводил к отклонениям от нормального уровня в концентрации, трансаминаз в сыворотке крови на протяжении всего периода наблюдения.
При приеме препарата по I схеме через неделю после начала курса у 4 человек из 18 (22,2%) значения активности ЩФ равнялись 4 ед., что само по себе не говорит о патологических изменениях или недостаточности механической функции печени, но является верхней границей нормы. В группе лиц, принимавших препарат по II схеме, во второй точке был выявлен 1 человек из 18 с повышенной  активностью ЩФ до 4,5 ед. (5,5%). Последующее наблюдение не показало отклонений от нормы индивидуальных и средних значений данного  показателя.
Увеличение активности щелочной фосфатазы, как правило, наблюдается при явлениях холестаза; этот феномен можно рассматривать как компенсаторный механизм обеспечения потребности организма в неорганических фосфатах. Умеренное повышение активности ЩФ отмечается при токсическом воздействии, сопровождающемся повреждением паренхимы печени, а также при механическом затруднении оттока желчи. Наши наблюдения показали, что такое повышение регистрировалось через неделю после приема йодантипирина лишь  у  1  человека из двух групп (2,6%), причем спустя 7 дней этот показатель у него полностью нормализовался.
Таким образом, контроль динамики изменений биохимических показателей функционального состояния печени позволяет сделать вывод о том, что йодантипирин в выбранных дозировках практически не оказывает токсического воздействия на гепатобилиарную систему взрослых людей.

ВЛИЯНИЕ ЙОДАНТИПИРИНА НА ИММУННЫЙ СТАТУС
ВЗРОСЛЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ

В группе людей, получавших йодантипирин по I схеме, через 14 дней после начала приема препарата выявлена активация клеточного звена иммунитета таблица 3):  статистически значимо увеличивается абсолютное количество лейкоцитов, лимфоцитов и практически всех субпопуляций последних. Особенно существенно возрастало содержание CD3+ лимфоцитов (зрелые Т-клетки), что, по всей вероятности,  может свидетельствовать о включении классического пути активации Т-лимфоцитов, в результате чего клетки выходят из состояния покоя и готовы для взаимодействия с антигенами [3], CD8+ клеток (Т-киллеры/супрессоры), активно регулирующих межклеточные взаимодействия, а также не только абсолютное, но и относительное количество В-лимфоцитов и натуральных киллеров (CD72+ и CD16+), выполняющих функции клеток-эффекторов. К концу наблюдения (3 точка) все усредненные показатели клеточного  иммунитета в этой группе возвращаются к исходному уровню.
При изучении факторов гуморального иммунитета у лиц, принимавших йодантипирин по I схеме, установлено значительное (по сравнению с исходными величинами)  нарастание концентрации Ig'M в сыворотке крови,  достигающее максимума на 28 день наблюдения, постепенное снижение содержания IgG и относительная стабильность уровня Ig'А. В процессе приема йодантипирина достоверно  увеличивается количество циркулирующих иммунных комплексов и несколько повышается процент фагоцитирующих клеток (р < 0,05 в 3 точке) без существенных изменений их функциональной активности (фагоцитарного числа).
Анализируя данные иммунологического мониторинга в  данной группе обследованных лиц, можно сделать выводы о том, что динамика изученных параметров в целом соответствует механизмам развития иммунного ответа на ранних его стадиях. Характерным для этого процесса  является активация Т-клеток, повышение уровня В-лимфоцитов под воздействием антигенной стимуляции и соответствующих сигналов от Т-лимфоцитов, изменение спектра сывороточных иммуноглобулинов в сторону нарастания концентрации IgM, увеличение количества циркулирующих в крови комплексов антиген-антитело и процента фагоцитирующих нейтрофилов. Возможно, что выявленные изменения отражают высокую напряженность иммунной системы и ее готовность к ответу на антигенный стимул.
Несколько иная картина профилей иммунного гомеостаза наблюдалась в группе взрослых добровольцев, получавших йодантипирин по II схеме (таблица 4). Прежде всего  следует  отметить, что  у  многих людей ив этой группы до начала приема препарата были выявлены повышенные уровни лейкоцитов и лимфоцитов, поэтому здесь были зарегистрированы более высокие исходные средние значения содержания лейкоцитов и абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с группой лиц, принимавших препарат по I схеме (р < 0,05). Кроме того, в этой группе в начале обследования отмечался более высокий, чем у работников учреждения "Госстандарты и метрология", средний уровень сывороточного 0,08 соответственно,  р±0,13 и 1,24±IgМ (1,67<0,01). Эти изменения, возможно, объясняются воздействием антропогенных факторов на АООТ "Томскмебель" (вредные условиия труда - высокая запыленность, работа с токсическими веществами).
Изменения иммунологических показателей под влиянием йодантипирина у лиц, принимавших препарат по II схеме, также отличалась от их динамики, наблюдавшейся в группе'людей после применения I схемы приема препарата:  во-первых, здесь отмечалась тенденция к снижению (нормализации) уровня лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови;  во-вторых, в данной группе не было  выявлено резкой активации клеточного звена иммунной системы, хотя к концу обследования (спустя 4 недели после  начала приема йодантипирина) все же регистрировалось некоторое увеличение процентного содержания таких субпопуляций лимфоцитов в периферической крови, как CD2+ (Т и NK-клетки), CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD8+ (Т-киллеры/супрессоры) и CD72+ (В-лимфоциты), правда эти  изменения не были статистически достоверными из-за большого разброса индивидуальных значений, а также не подтверждались динамикой абсолютных величин данных показателей, что можно объяснить снижением общего уровня  лимфоцитов.
Кривые динамики компонентов гуморального иммунитета у лиц, принимавших препарат по II схеме, также имели другую направленность, чем в сравниваемой группе: исходно  повышенное у них среднее содержание сывороточного IgМ в процессе наблюдения практически оставалось на том же уровне, а показатели концентрации IgG и IgA, несколько снижаясь на 14 сутки, на конечном этапе исследования демонстрировали определенную тенденцию к повышению.  Однако, изменение уровня циркулирующих в крови иммунных комплексов, который постепенно повышался до статистически  значимых величин к 28 суткам, а также увеличение доли фагоцитирующих нейтрофилов были сопоставимы с соответствующими значениями, полученными в группе людей, принимавших йодантипирин по I схеме.
Таким образом, в группе людей, получавших йодантипирин по II схеме (7 дней по 100 мг с повторением  указанного курса после трекхдневных перерывов) не отмечалось столь активной перестройки иммунной системы,  которая имела место при приеме препарата по I схеме (2 раза в неделю по 200 мг в течение всего эпид. сезона), тем не менее, и здесь наблюдапась отчетливая тенденция к  повышению уровня иммунорегуляторных и эффекторных субпопуляций лимфоцитов и нейтрофилов, а также увеличение концентрации иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови.
Активность интерферона в сыворотке крови людей, принимавших йодантипирин по обеим схемам, существенно (примерно в 2 раза, Р < 0,001) возрастала к концу наблюдения - 4 недели с момента начала курса (таблица 5).  В эти же сроки отмечается и увеличение, по сравнению с контрольным уровнем, среднего содержания сывороточного альфа-интерферона, определённого иммуноферментным 87,8 пкг/мл соответственно в группах±64,6 и 222,2±методом:  129,2 людей, принимавших йодантипирин по I и II схемам; во  втором случае оно было статистически достоверным относительно значений концентрации 1,7±интерферона в  контрольной группе лиц, не получавших препарат (13,6 пкг/мл).
Следует отметить, что как в основных, так и в контрольной группах индивидуальные значения концентрации интерферона, определенные методом ИФД, колебались в очень широких пределах, причем нулевые значения данного показателя регистрировались как в контроле (у 16 человек из 20 - 80,0%), так и в основных группах, но с меньшей частотой (у 5 человек из 12 - 41,7% - в группе лиц,  принимавших йодантипирин по I схеме и у 5 из 9 - 55,5% - в группе лиц, принимавших препарат по II схеме). Высокое же содержание интерферона в  сыворотке  крови  (более  500 пкг/мл) определялось только у лиц, принимавших йодантипирин: у 3 человек из 12 (25,0%), которым препарат давался по I схеме, и у 4 человек из 9 (44,4%), применявших препарат по II схеме.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя общие итоги проведенных исследований  необходимо подчеркнуть следующие основные положения.
Применение йодантипирина в качестве профилактического средства при опасности заражения гриппом и другими ОРВИ вызывает существенное снижение заболеваемости данными  инфекциями среди взрослых людей. Более эффективной в этом плане оказалась II схема, предусматривающая прием препарата по 100 мг в течение 7 дней с повторением аналогичных курсов с 3-дневными перерывами на протяжении всего эпид. сезона (индекс эффективности - 9,2;  показатель защищенности - 89,1%). Первая схема приема йодантипирина (по 200 мг 2 раза в неделю в течение всего эпид. сезона) способствовала снижению заболеваемости гриппом и другими ОРВИ в 3,4 раза (индекс эффективности -  3,4;  показатель защищенности - 70,6%).
Клинические проявления инфекционного процесса у  взрослых людей, принимавших йодантипирин по одной из указанных схем, но все-таки заболевших гриппом или другими  ОРВИ, характеризовались отсутствием выраженной интоксикации, легким течением и более быстрым выздоровлением по сравнению с  лицами  из  соответствующих контрольных групп, не принимавших никаких противовирусных препаратов.
Побочный эффект йодантипирина был незначительным:  слабое и кратковременное побочное действие в виде головных болей, болей в желудке и правом подреберье, тошноты, общего недомогания и т.п. наблюдалось в 8,2% случаев при использовании I схемы и в 2,9% случаев при приеме препарата по II схеме. Таким образом, II схема приема йодантипирина (7 раз в неделю по 100 мг с повторением курса через 3 дня) вызывала побочные реакции в 2,8 раза реже, чем I схема (по 200 мг дважды в неделю).
Анализ возможных механизмов профилактического  действия йодантипирина показывает, что, по-видимому, определяющую роль здесь играет способность данного препарата выступать в качестве индуктора интерферона.  Установлено,  что хотя  перестройка иммунной системы при использовании I схемы введения йодантипирина идет активнее, прием препарата по более эффективной и безвредной II схеме приводит к несколько более интенсивному интерферонообразовапию: у лиц этой группы в 1,8 раза чаще (в 44,4% случаев) регистрируются высокие концентрации альфа-интерферона в сыворотке крови, чем у людей, применявших йодантипирин по I схеме (25,0%.).
ВЫВОДЫ
1. Йодантипирин является эффективным  профилактическим средством против гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.
2. Из изученных схем применения йодантипирина для  профилактики гриппа и других ОРВИ более действенной и безвредной является схема, предусматривающая прием препарата по 100 мг в течение 7 дней с повторением указанного курса через каждые 3 дня в течение всего эпид. сезона.
3. Полученные данные проведенных испытаний позволяют рекомендовать применение йодантипирина для профилактики гриппа и других ОРВИ в течение всего эпид. сезона.